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Fascinating paper in Science by Blaise Mariner, Noah Snyder-Mackler and the Dog Aging Project. Blood methylation from 894 dogs shows that larger, shorter-lived dogs age faster at the epigenetic level. Dogs are a valuable model for aging research. Our best friends deserve to be rejuvenated. doi.org/10.1126/science.aeb2…
我也期待生命科学有一天能迎来类似 Transformer 的突破。不过,生命系统包含太多不确定性,能否仅靠数据和算力的规模化跨越这道鸿沟,我觉得仍是一个开放的问题。
也正因如此,最令我着迷的是:如此多不确定的要素,以既有规律又充满随机性的方式相互作用,为什么整体仍能维持秩序?
生命科学长期以来被称为“集邮式科学”(Stamp Collecting Science)——它充斥着海量的自然语言叙述、非标准化的显微图像、碎片化的湿实验论文、手工调配的试剂配方以及充满模糊经验的机理猜想。
这种高度“非形式化(Informal)”的本质,正是过去生物科研突破周期长、试错成本极高、且无法像芯片设计或物理学那样实现自动化编译的根本原因。
AI 的核心进化能力之一是,将非形式化问题转化为形式化问题(Formalization)。
因此,AI 对生命科学的加速将不是简单的“找靶点速度加快”,而是一场从底层表征、实验执行到假设验证的全局编译化革命。
生命科学长期作为一门“经验科学”,根本原因确实在很大程度上是“有效数据规模和高保真计算量严重不足”。本质上是被以下三个极度缺乏 Scale 的现实所迫:
1、观察到的数据只是冰山一角(稀疏与长尾)
人类现有的公共生物数据,大部分是“结果快照”而非“动力学过程”。例如全球蛋白质数据库(PDB)几十年来积累的结构仅有 20 多万个,且绝大多数是结晶状态下的单一静态构象。面对大自然数以亿计的动态蛋白互作,样本量少得可怜。
2、严重的观测偏差与批次效应(Batch Effects)
过往生物学论文中的数据,来自全球数万个实验室、不同操作人员、不同批次试剂和不同显微设备。这种数据充满了系统性噪音和“幸存者偏差”(往往只报道阳性结果,海量阴性失败数据从未被记录)。用充满噪音的异构数据训练模型,很容易遭遇“垃圾进,垃圾出”。
3、维度的诅咒(Curse of Dimensionality)
一个文本 token 的嵌入维度是几千维;但一个活细胞不仅有 30 亿对碱基的 DNA,还有表观遗传修饰、数万种转录本的时空丰度、数万种蛋白质的翻译后修饰以及微环境动力学——这是一个横跨皮秒(分子运动)到数十年(衰老、疾病)的时空连续多尺度系统。在数据规模没有覆盖这个高维流形前,人类科学家只能退守到经验法则、动物实验和手工对照。
而对比大模型(LLM)的涌现依赖于 Transformer 架构 + 互联网级文本 + 自动回归自监督任务。生命科学要实现同等级别的泛化突破,其底层要素必须对齐:
1. 规模化生成“无批次效应”的原生数据(Biofoundry 工业化)
纯靠人工在高校实验室里移液,永远不可能凑齐大模型所需的自监督 Tokens。生命科学的 GPT-3 时刻,前提必须是数据生产的工业化——利用全自动化的生物铸造厂(Biofoundry)、硅基高通量芯片合成和标准化液体处理机器人,在完全一致的物理环境下,规模化、连续性地生成数十亿级的单细胞扰动、突变体结合与高内涵表型图谱。没有自动化的物理数据工厂,生命科学就没有训练集。
2. 自监督预训练任务的重构:从“掩码预测”到“物理能量与因果扰动”
在文本中,“预测下一个词”极其有效。但在生物学中,单纯的掩码语言模型(Masked Language Modeling)有其天花板。未来的基础模型需要将几何等变性、非平衡态统计物理和热力学约束直接编入注意力先验中。正如人类大脑理解物理世界不是靠背诵文字,而是靠视觉和触觉的连续交互,生命大模型需要直接在连续的时空流形中学习因果演化。
3. 闭环主动学习(Active Learning Loop)
生命系统太庞大,随机或暴力采集全部数据在物理上不可行(分子组合空间超过 10的60次方。大模型必须扮演“科学假设生成器”,自动计算出认知不确定性最高的领域,自动指挥物理机器人去合成、测试并回传数据。这种“模型假设 -》自动化实验-〉权重更新”的循环加速,是催生 Scaling 质变的关键催化剂。
当然,生命科学的发展终局,可能也不会彻底变成纯粹的数学推演,而会演化为一种“极高置信度推演 + 物理不可约验证”的新范式:
大模型确实能把目前人类难以理解的万级基因互作网络,压缩为高度精准的潜空间向量变换,人类不用再手工去画繁琐的通路图。从这个角度看,传统的“经验直觉”会被强大的高维统计几何彻底取代。
正如物理世界的计算不可约性时规律所告诉我们的,哪怕大模型在数字空间里给出了 99.9% 确定性的抗癌药设计方案,药物在真实复杂活体(包含免疫系统、肠道微生物、全身循环系统)中的毒副作用与代谢,仍受微观随机多体动力学统治。它依然需要活体或器官芯片运行自身的物理时钟来进行终极校验。
从科学发展史来看,化学在门捷列夫之前也是纯粹的“炼金经验科学”,直到元素周期律和量子力学奠定了物理底座;生命科学当前正处在类似的拐点——它过往的“经验属性”,在很大程度上确实是因为我们只能用肉眼和试管观察局部。当数据通量和算力 Scale 越过特定相变阈值时,生命科学将从一门靠经验归纳的描述性学科,质变为一门具备高预测精度的形式化工程科学。
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Tahoe-100M: Mapping drug-induced molecular phenotypes at single-cell resolution cell.com/cell/fulltext/S0092…
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1/ Most genes and variants matter somewhere but look silent in any one cell model. Can we build conditions that reveal phenotypes? With @kanishkadey, we engineer cell states to expose hidden disease biology and trace how genetic risk reaches disease genes. biorxiv.org/content/10.64898…
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論文の採択につながる効果的なResponse Letter(Rebuttal Letter)の書き方【Nature Methods(2026)】
1. 冒頭に要約を置く:1ページ目に主要な修正内容を箇条書きで示す
2. Point-by-point形式:査読コメントを省略せず原文のまま転載し、それぞれ回答する
3. 視覚的に区別する:査読コメントと回答を太字・斜体・文字色などで区別する
4. 簡潔かつ具体的:何を修正したかを明示し、不要な説明や繰り返しを避ける
5. 修正箇所を特定する:Figure番号、Supplementary資料、ページ・行番号を示す
6. 追加データを適切に扱う:査読者専用のFigureを提示する場合、本文に含めない理由を説明する
7. 常に礼儀正しく:査読者の誤解や不適切な指摘に対しても丁寧に説明する
8. 対応できない場合も説明する:実験が実施できない場合、その理由を科学的・実務的に説明する
結構当たり前のことばかりですが、以外に全ては網羅できていない研究者も多い印象なので、是非意識してみましょう。
nature.com/articles/s41592-0…
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An excellent introduction (for beginners) to Graph Neural Networks
distill.pub/2021/gnn-intro/
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【注目プレスリリース】実験の「ばらつき」だけを取り除き、病気のサインを残す 〜実験ノイズと生物学的シグナルを分離するAI 「Kanade」〜 / 名古屋大学,広島大学,筑波大学
research-er.jp/articles/view…
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老化細胞を「化学的な指紋」で見分ける ― 光を当てるだけで組織を傷つけずに老化細胞を検出する新技術RamanOmics
老化細胞を標的とした治療を進めるうえで最大の課題の一つは、老化細胞を確実に見つける方法がないことである。従来は遺伝子発現マーカーの組み合わせに頼っており、組織を壊さずに検出することは難しかった。
米ラゴン研究所(Ragon Institute of Mass General Brigham, MIT and Harvard)のJian Shu研究室は、老化細胞を「化学的な指紋」から見分ける新しい解析基盤「RamanOmics」を開発した。
RamanOmicsは、標識を必要としないハイパースペクトルラマンイメージングと、単核RNAシーケンシングおよび空間トランスクリプトミクスを統合した技術である。細胞に光を当てて得られる分子の振動情報と、遺伝子発現の空間情報とを重ね合わせることで、老化細胞に共通する脂質関連のラマンシグネチャーが同定された。
同時に、老化の姿が組織ごとに異なることも明らかになった。肺の老化細胞では細胞外基質リモデリングとTGFβシグナルが、皮膚の老化細胞では表皮分化に関わる遺伝子が特徴的に変化していた。
老化細胞の検出を非破壊的に行える本技術は、老化細胞除去療法の効果判定や、標準化バイオマーカーの整備という分野全体の課題に応えるリソースとなることが期待される。
nature.com/articles/s43587-0…
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Do you need an intro to analyzing (prote)omics data?
This series of lectures may be helpful.
We aimed to make them short & accessible.
Enjoy watching & learning !
youtube.com/playlist?list=PL…
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がん免疫療法を阻むのは「疲弊」だけではない ― 見過ごされてきたT細胞の「老化」という、より不可逆な機能不全
免疫チェックポイント阻害剤やCAR-T細胞療法は、がん治療を大きく変えた。しかし十分な効果が得られない患者も多く、その背景にはT細胞自体の機能不全があると考えられている。
ベルギー・ブリュッセル自由大学(VUB)およびUZ Brusselのトランスレーショナル腫瘍学研究センター(TORC)、Eline MenuとElke De Bruyneの研究グループは、T細胞の機能不全を「疲弊(exhaustion)」と「老化(senescence)」という2つの異なる状態として比較整理した総説を発表した。
疲弊は慢性的な抗原刺激によって段階的に生じ、PD-1などの抑制性受容体の持続発現を特徴とするが、チェックポイント遮断によって部分的に回復しうる可塑性を残している。
これに対し、老化は複製ストレスと加齢によって誘導される、より安定した終末分化状態である。恒久的な細胞周期停止と炎症性の分泌プロファイルを伴い、機能的な再プログラム化への抵抗性が高い。
本総説は、臨床的な重要性にもかかわらずT細胞老化の研究が疲弊に比べて手薄であることを指摘し、老化T細胞を標的とした「免疫の若返り」戦略の必要性を論じている。免疫老化の知見が、がん治療の成績改善に直結しうることを示す内容である。
nature.com/articles/s41392-0…
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腫瘍流入領域リンパ節における腫瘍免疫の制御には不明な点が多いが、画像質量分析や空間トランスクリプトームの組み合わせからPLAG2DによるT細胞増殖抑制が、免疫チェックポイントとは別の免疫抑制系であることを示した論文。Nature。
nature.com/articles/s41586-0…
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組織再生のメカニズムについて、耳パンチしても再生しないマウスと再生するウサギに着目し、比較scRNA-seqを中心にレチノイン酸の律速酵素遺伝子を同定。AAVやTGでその遺伝子をマウスに強制発現させると、耳パンチの穴が見事に埋まる写真は衝撃的です。
science.org/doi/10.1126/scie…
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【網膜はカメラではなく、0.1秒先を読む「予言者」?】約0.1秒先を予測する数理モデルが、多様な動物の網膜反応を正確に再現。網膜は単なる映像の受信機ではなく、脳へ未来を先読みして伝える器官だと示唆された。Nat Commun誌 doi.org/10.1038/s41467-026-7…
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Why do large dogs tend to live shorter lives than their smaller counterparts?
The answer may be written into their epigenome, according to a new study in Science. The findings reveal that larger and male dogs undergo accelerated molecular aging, with pronounced DNA methylation on the X chromosome and at transposable elements.
Learn more: scim.ag/3VZtl3f

ALT A flowchart of the Dog Aging Project. It includes graphics of dogs, DNA, and data charts. Part A shows dog graphics with stars indicating enrollment locations. Part B features a chart of dog ages by size. Part C has box plots for types of dogs. Part D displays a graph of methylation changes over years.
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Single-cell atlas of fetal immunity across lung, spleen, and umbilical cord blood in nonhuman primates @NatureComms @MessaoudiLab
nature.com/articles/s41467-0…
めちゃくちゃ面白いな
こんな機会なんで宣伝させて下さい!
doi.org/10.1111/j.1475-3995.…
doi.org/10.1016/j.ejor.2022.…
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こんな機会なんで宣伝させて下さい!
doi.org/10.1111/j.1475-3995.…
doi.org/10.1016/j.ejor.2022.…
























